Στις 16 Αυγούστου 1916 έγινε συλλαλητήριο των βενιζελικών στην Αθήνα, όπου με την υποστήριξη του συμμαχικού στρατού, που είχε αποβιβαστεί στην πρωτεύουσα της Μακεδονίας, ο Βενιζέλος ανακοίνωσε στο λαό την πλήρη διαφωνία του με τους χειρισμούς του Στέμματος. Τέθηκε επικεφαλής επανάστασης (Κίνημα Εθνικής Άμυνας) με έδρα τη Θεσσαλονίκη, όπου πήγε και σχημάτισε επαναστατική "Προσωρινή Κυβέρνηση Εθνικής Άμυνας" μαζί με τους ναύαρχο Παύλο Κουντουριώτη και στρατηγό Παναγιώτη Δαγκλή, χρησιμοποιώντας την ήδη ευρισκόμενη εκεί Κρητική Χωροφυλακή, αφού προηγουμένως στις 25 Σεπτεμβρίου πέρασε από την Κρήτη, η οποία προσχώρησε κι αυτή στην επανάσταση. Προσχώρησαν επίσης στο Κίνημα και τα άλλα νησιά του Αιγαίου. Η διαφωνία του νόμιμου πρωθυπουργού Βενιζέλου με το γερμανόφιλο βασιλιά Κωνσταντίνο, η παραίτησή του Βενιζέλου και ο σχηματισμός στη Θεσσαλονίκη Προσωρινής Κυβέρνησης (26 Σεπτεμβρίου/9 Οκτωβρίου 1916), η οποία τάχθηκε με το πλευρό των Συμμάχων και κήρυξε έκπτωτο τον Κωνσταντίνο, ήταν η αιτία για την οποία η Εκκλησία της Ελλάδας εναντιώθηκε και τελικά αφόρισε τον Βενιζέλο.
Η λεγόμενη "Τριανδρία της Εθνικής Αμύνης" ή "Εθνική Τριανδρία", Θεσσαλονίκη, φθινόπωρο 1916. Από αριστερά: ναύαρχος Παύλος Κουντουριώτης, Ελευθέριος Βενιζέλος, στρατηγός Παναγιώτης Δαγκλής. |
Στην Αθήνα επενέβη η Αντάντ και υποχρέωσε την κυβέρνηση Σκουλούδη να παραιτηθεί. Σχηματίστηκε υπηρεσιακή κυβέρνηση υπό τον Νικόλαο Καλογερόπουλο και η Βουλή διέκοψε τις εργασίες της (καθότι απλώς πλέον μεταβατική και διαχειριστική). Τα μέλη της κυβέρνησης Καλογερόπουλου διαφώνησαν μεταξύ τους ως προς την πολιτική που έπρεπε να ακολουθηθεί, οδηγώντας έτσι το κυβερνητικό αυτό σχήμα αυτό σε παραίτηση. Ακολούθησε ο καθηγητής Σπυρίδων Λάμπρου ο οποίος δέχτηκε την πρόταση του βασιλιά και σχημάτισε κυβέρνηση με μη πολιτικά πρόσωπα. Την κυβέρνηση αυτή η οποία επίσης δεν παρήγαγε κάποιο αποτέλεσμα διαδέχθηκε νέα υπό τον Αλέξανδρο Ζαΐμη (ο οποίος λόγω χαρακτήρος συχνά καλείτο τις δύσκολες στιγμές). Οι σύμμαχοι, εκνευρισμένοι από την παρελκυστική πολιτική του βασιλιά ο οποίος απλώς κέρδιζε χρόνο, αποφάσισαν να τον απομακρύνουν από το θρόνο και την Ελλάδα, να τον διαδεχθεί δε ο δευτερότοκος γιος του Αλέξανδρος, παραμερίζοντας τον πρωτότοκο Γεώργιο. Στις 29 Μαΐου 1917 ο Κωνσταντίνος αναχώρησε από την Ελλάδα και λίγες μέρες μετά ο Βενιζέλος σχημάτισε κυβέρνηση, συγκλήθηκε δε η Βουλή, η οποία είχε προκύψει από τις εκλογές της 31 Μαΐου 1915 (θεωρούμενες οι επόμενες βουλές ως αντισυνταγματικές και η οποία ονομάστηκε Βουλή των Λαζάρων λόγω της ανάστασής της μετά από τόσο καιρό). Στις 11/24 Νοεμβρίου 1916 η ολοκληρωμένη Προσωρινή Κυβέρνηση κήρυξε τον πόλεμο στις Κεντρικές Δυνάμεις.
Όταν η Γερμανία υπέγραψε ανακωχή, συνήλθε στο Παρίσι η Συνδιάσκεψη της Ειρήνης, όπου ο Βενιζέλος παρέστη ως αντιπρόσωπος της Ελλάδας και προέβαλε τις αξιώσεις της χώρας μας, οι οποίες έγιναν στο σύνολό τους δεκτές με τις συνθήκες του Νεϊγύ (27 Νοεμβρίου 1919) και των Σεβρών (10 Αυγούστου 1920). Ως αποτέλεσμα αυτών των συνθηκών η Ελλάδα προσάρτησε (προσωρινά) την Ανατολική Θράκη και την ευρύτερη περιοχή της Σμύρνης στην εκείθεν του Αιγαίου πλευρά. Όντας στη Γαλλία εκίνο τον καιρό, ο Βενιζέλος εξελέγη μέλος της Γαλλικής Ακαδημίας. Ενώ όμως επρόκειτο να γυρίσει στην Ελλάδα, έγινε δολοφονική απόπειρα εναντίον του στο σιδηροδρομικό σταθμό της Λυών (από εκεί έπαιρνε κάποιος το τρένο για την πόλη Λυών), στο Παρίσι, από δύο απότακτους Έλληνες αξιωματικούς, κατά την οποία τραυματίστηκε από πυρά περιστρόφου. Αφού θεραπεύτηκε από τα τραύματά του, γύρισε το Σεπτέμβριο της ίδιας χρονιάς στην Αθήνα.
Ο θάνατος του άτυχου βασιλιά Αλέξανδρου είχε ως συνέπεια ν' ανακηρύξει αντιβασιλέα η Βουλή τον ναύαρχο Παύλο Κουντουριώτη. Την 1 Νοεμβρίου 1920 έγιναν βουλευτικές εκλογές. Το Κόμμα των Φιλελευθέρων έλαβε 50,31% του συνόλου των ψήφων αλλά νικήθηκε από την ενωμένη αντιπολίτευση που είχε λάβει το 49,36% λόγω του εκλογικού νόμου, που οδήγησε τις περισσότερες έδρες στην αντιβενιζελική παράταξη. Είναι φανερό πόσο διχασμένος ήταν τότε ο λαός.